山西白求恩医院内分泌科疑难罕见病例分享之线粒体糖尿病

糖尿病是一种以葡萄糖代谢紊乱为特征，广泛影响全球4亿多成年人最常见的代谢性疾病，在发病机制和遗传特性上有很大的异质性，同时受环境因素和生活方式的影响。不同类型糖尿病遗传和环境的参与程度不同，精准的分型对不同类型糖尿病治疗有重要意义。虽然WHO对糖尿病的分型广为接受，但临床上仍存在很多界限不清的类型、或者不同类型间重叠，给临床诊治带来一定困难。其中单基因糖尿病是由单一基因缺陷引起的一类分子病因明确的糖尿病，通常以常染色体显性或隐性方式遗传，部分母系遗传（线粒体糖尿病），发病率低、确诊率低、临床异质性高，绝大多数属于特殊类型糖尿病，且需要不同于1型糖尿病和2型糖尿病的特殊治疗，必须进行明确诊断。同时对单基因糖尿病的研究有利于了解胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的上游分子机制，有利于制定基于分子遗传学诊断的个体化治疗方案。单基因糖尿病在临床上主要包括：青少年的成年起病型糖尿病、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病、伴糖尿病的综合征。

线粒体基因突变糖尿病属于胰岛β细胞功能遗传性缺陷所致特殊类型的糖尿病，是最多见的单基因突变糖尿病，占中国成人糖尿病中的0.5％～2.8％，因该病通常具有母系遗传和神经性耳聋的临床特征，故又被称为母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（maternallyinherited diabetes and deafness syndrome,MIDD）。绝大多数（85％）线粒体基因突变糖尿病是由线粒体亮氨酸转运RNA基因上的线粒体核苷酸序位3243上的Ａ→Ｇ（A3243G）突变所致。

下面我们来总结一下线粒体糖尿病的临床特点。

糖尿病：m.3243A>G的携带者中糖尿病发病率估计超过85%，糖尿病的表现一般类似于2型糖尿病，但其中有20%患者急性起病，甚至约8%的患者以酮症酸中毒起病。发病年龄11-68岁，但多数中青年起病。

耳聋：超过75%的m.3243A>G糖尿病患者罹患感觉神经性听力丧失；耳聋发生常先于糖尿病；男性患者听力丧失程度及进展常超过女性。

眼病：黄斑营养不良是MIDD一个特征性表现，有研究表明，其在MIDD中的发生率高达86%，有学者甚至将黄斑病变列入MIDD的诊断标准，将其与听力损伤和糖代谢异常并列。

肾病：MIDD患者易于发生终末期肾病，患者在疾病早期就可能出现蛋白尿，肾活检揭示最常见的病变为局部节段性肾小球硬化，肾脏病变可能发生在糖尿病和耳聋之前，成为m.3243A>G突变唯一的临床表现。

脑病：中枢系统病变是MELAS的特征表现，年轻的MIDD患者若出现卒中，要考虑合并MELAS的可能。即使无MELAS的特征表现，半数以上的MIDD患者头颅CT或MRI呈异常表现：双侧基底节钙化及脑萎缩。

肌病：一般表现为运动后痉挛或虚弱，有报道43%的MIDD患者伴有肌病，病理见红肌纤维紊乱。

心脏病：与同性别、年龄和病程的其他糖尿病患者相比，在没有高血压的情况下，MIDD患者左心室肥厚的几率增加4倍。

胃肠道病变：MIDD患者常会罹患便秘及假性肠梗阻，并有餐后恶心、呕吐。

其他：身材矮小，体质指数常低于20.0kg/m2。

合并症：

线粒体糖尿病(MIDD)常合并有MELAS综合征

(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)：线粒体性脑肌病，乳酸酸中毒，卒中样发作综合征，病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症，癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。

治疗：

（1）糖尿病教育：饮食控制可适度放宽，避免剧烈运动，提倡轻度运动；

（2）主张早期使用胰岛素；

（3）改善线粒体功能、抗氧化：辅酶Ｑ10、三磷酸腺苷片、硫辛酸等；

（4）基因治疗，此为本病治疗的根本措施，相信随着医学科学技术的发展，基因治疗应用于临床指日可待。

因此，当消瘦患者出现糖代谢异常合并伴听力障碍、早发糖尿病肾病、中枢系统病变、心脏病变等表现时，应及时到医院就诊，进一步完善相关化验检查明确糖尿病分型，针对病因精准治疗。 

下面通过一例临床病例了解线粒体糖尿病的特点及诊治经过。

病例资料：

患者崔某，女性，29岁，主因“多尿、多饮、多食、消瘦11月，腹痛、恶心、呕吐3天”入院。患者2019年6月出现多尿、多饮、多食、消瘦，测即刻血糖19.0mmol/l，当地医院诊断为“1型糖尿病”，予四次胰岛素皮下注射降糖，上述症状逐渐好转。期间自行停用胰岛素治疗。2020年5月7日出现腹痛、恶心、呕吐，予灌肠治疗后出现腹泻，水样便，5月8日上述症状加重，夜间20点出现发热、意识障碍，监测血压80/50mmHg，化验提示尿酮体阳性，为进一步诊治入住山西白求恩医院。入院查体：神清，体型瘦小，BMI：16kg/m2，智力正常，双耳听力明显下降。甲状腺未及肿大，心肺腹未及明显异常，四肢肌力4级，肌张力正常，双侧膝腱反射+。入院初步诊断：1型糖尿病糖尿病 酮症酸中毒 急性胃肠炎，予降糖、补液、抗感染治疗后症状逐渐好转。入院后完善感音电测定提示：神经性耳聋，予助听器辅助听力，结合患者胰岛功能差、酮症起病，同时合并乳酸酸中毒，考虑不除外线粒体糖尿病。期间患者无明显诱因出现抽搐，完善头颅核磁提示：双侧豆状核、尾状核头、丘脑对称性异常信号—考虑代谢性脑病，右侧颞、枕叶急性—亚急性梗死，小脑萎缩，考虑线粒体脑病可能性大。

总结该病例特点：

患者发病较早，低体重（BMI：16kg/m2）、胰岛功能差、合并神经性耳聋、乳酸酸中毒、糖尿病肾病。追问家族史：母亲早年去世（原因不详），姥姥、舅舅均无糖尿病，姐姐因癫痫去世，弟弟先天性心脏病、脊柱侧弯，妹妹双手先天性畸形，建议患者进一步完善相关基因检测，结果如下：

结合基因测序的检测结果，考虑患者最终诊断为线粒体糖尿病  糖尿病酮症酸中毒 糖尿病肾病（III期） 线粒体脑病 颅内多发钙化 癫痫 急性—亚急性脑梗死 线粒体脑病。

患者住院期间，刘师伟主任密切关注患者的诊治过程，常常鼓励她增强治疗疾病的信心、积极配合治疗，同时联系相关检测机构，免费为患者弟弟及妹妹完善相关基因检测。出院三个月后，患者于山西白求恩医院复诊，胰岛功能较前好转，血糖控制平稳，体重增加，尿蛋白减少，乏力、听力下降症状明显改善。患者及家属激动地说：“非常感谢刘师伟主任、杨坤主任和冯瑜大夫，住院期间她们不断讨论，针对病因为我制定个体化的治疗方案，不仅省去了我们四处奔波各地求医的繁琐和花费，而且出院之后还不断的通过电话、微信询问我的病情，用实际行动诠释了当代白衣天使的职业操守和医道本色！”

责任编辑：李佳琪